A elucidação das rotas de reativação da acetilcolinesterase humana (HuAChE) inibida por organofosforados é de crucial importância para o desenvolvimento de antídotos eficientes contra a intoxicação causada por agentes de guerra química. Com o objetivo de contribuir para uma melhor compreensão do mecanismo de reativação, foram aplicadas neste trabalho simulações de dinâmica molecular (DM) clássica para estudar as interações entre a pralidoxima e aminoácidos do sítio ativo da HuAChE inibida pelo agente neurotóxico tabun. Além disso, métodos híbridos de mecânica quântica/mecânica molecular (QM/MM) foram usados para propor um mecanismo de reativação para a enzima inibida. Os resultados mostraram que a DM clássica manteve a pralidoxima no interior do sítio ativo da enzima, em uma região favorável à ocorrência de uma possível reação de desfosforilação, que foi confirmada por métodos de QM/MM, levando à proposta de um mecanismo de reativação, energeticamente favorável.

The elucidation of the reactivation routes of human acetylcholinesterase (HuAChE) inhibited by organophosphorous compounds is of crucial importance to the development of efficient antidotes against poisoning by chemical warfare agents. In order to contribute to a better understanding of the reactivation mechanism, we applied, in this work, classical molecular dynamics (MD) simulations to study the interactions between pralidoxime and the active site's amino acids of HuAChE inhibited by the neurotoxic agent tabun. Further, quantum mechanical/molecular mechanical (QM/MM) hybrid methods were used to propose a reactivation mechanism for the inhibited enzyme. The results showed that the classic MD kept pralidoxime inside the enzyme's active site, in a favorable region to the occurrence of possible reactions of dephosphorilation, which were confirmed by QM/MM methods, and lead to the proposition of an energetically favorable mechanism of reactivation.

Neste trabalho, após validação por comparação com resultados obtidos por DFT, os métodos semi-empíricos PM6 e RM1 foram utilizados para análise conformacional de três oximas usadas em defesa química. Os resultados sugerem conformações de menor energia destes compostos que poderão ser utilizadas em futuras parametrizações para estudos por modelagem molecular.

In this work, after validation by comparison with results obtained by DFT, the semi-empirical methods RM1 and PM6 were employed to perform conformational analysis of three oximes employed in chemical defense. The results suggested low energy conformations for those compounds that could be useful in further parameterizations for molecular modeling studies.

Em condições críticas, a água pode solvatar moléculas hidrofóbicas, tornando-se um solvente poderoso para agentes apolares. Para discutir o efeito da pressão em agregados de benzeno em água, foram executadas seis simulações consecutivas de 5000 ps (picossegundos) por modelagem e dinâmica molecular de moléculas de benzeno inseridas em caixas d´água cúbicas em diferentes condições de pressão, de 1 bar a 5 kbar. O raio de giro, o coeficiente de difusão, a função de distribuição radial, o número de ligações hidrogênio entre as moléculas de água e a área acessível ao solvente, foram monitorados. Os resultados mostraram que acima de 3 kbar, a estrutura da segunda camada de solvatação desaparece e os agregados de benzeno desmembram-se gradualmente. Até 2 kbar, a solubilidade e a difusão das moléculas de benzeno são inversamente proporcionais ao aumento da pressão e acima de 3 kbar o comportamento é o inverso.

In some critical conditions water can solvate hydrophobic molecules, becoming a powerful solvent for nonpolar agents. To discuss the pressure effect on hydrated benzene clusters we carried out six consecutive 5000 ps (pico seconds) molecular dynamics simulations of benzene molecules in water cubic boxes at different pressure conditions, ranging from 1 bar to 5 kbar. Radius of gyration, diffusion coefficient, radial atomic pair distribution functions, number of hydrogen bonds between water molecules and the solvent accessible surface were monitored. Results showed that above 3 kbar the second hydration layer structure vanishes and the benzene clusters start to break up gradually. Up to 2 kbar, the solubility and diffusion of benzene molecules are inversely proportional to the increase of the pressure and above 3 kbar this behavior is inverted.

A Serina Hidroximetiltransferase de Plasmodium falciparum nunca foi vista como alvo para a quimioterapia antimalarial, possivelmente devido a sua grande similaridade seqüencial com a enzima humana. Esta similaridade sugere que este parasita pode ser incapaz de mutar esta enzima para desenvolver resistência à quimioterapia. Neste trabalho, diferenças observadas no comportamento dinâmico dos sítios ativos da estrutura cristalográfica da enzima humana e um modelo, por homologia, da enzima do parasita, ambos complexados com glicina, como N-glicina-[3-hidróxi-2-metil-5-fosfonooximetil-piridin-4-il-metano], e ácido 5-formil-6-hidrofólico, foram utilizadas para o planejamento de inibidores seletivos desta enzima como novos potenciais antimalariais. Estes potenciais inibidores são derivados do ácido 5-formil-6-hidrofólico com diferentes cargas e comprimentos de cauda. Simulações por dinâmica molecular e estimativas das energias de interação dos compostos nos sítios ativos de ambas as enzimas mostraram que os compostos com carga líquida negativa e caudas curtas ou caudas longas e anfóteras, seriam potencialmente mais seletivos em relação à enzima do parasita.

Plasmodium falciparum Serine Hydroxymethyltransferase has never been used as target for antimalarial chemotherapy, possibly because its great sequence similarity with the human enzyme. This similarity suggests implies that P. falciparum may not be able to mutate this enzyme to develop resistance for chemotherapy. In this work, we have used differences on the dynamic behavior of the active sites of the crystallographic structure of the human enzyme and a homology model of parasite's enzyme, both in complex with glycine, as N-glycine-[3-hydroxy-2-methyl-5-phosphonooxymethyl-pyridin-4-yl-methane] and 5-formyl-6-hydrofolic acid, to design prototypes for selective inhibitors of this enzyme as new potential antimalarials. Those potential inhibitors are 5-formyl-6-hydrofolic acid derivatives with different charges and tail lengths. Molecular dynamics simulations and interaction energy estimates of the compounds within the active sites of both enzymes showed that compounds with a negative net charge and either shorter tails or longer amphoteric tails, would be more selective towards pfSHMT.